*節(jié)驗證方案的準備；凍干生產的前驗證應包括公用工程確認與制造環(huán)境確認；一個完整的凍干粉針劑生產過程包括許多其他類型的注；凍干工藝的驗證文件中應有設備安裝、設備工作原理、；不同的凍干工藝設備、儀器儀表、公用工程介質，需要；第二節(jié)凍干有關技術文件的確認要求；一、凍干機械系統(tǒng)；如前所述，一套完整的凍干系統(tǒng)由干燥箱、真空冷凝器；二、測

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第三章 凍干粉針劑生產設備驗證

*節(jié) 驗證方案的準備

凍干生產的前驗證應包括公用工程確認與制造環(huán)境確認、凍干機械設備的設計確認（DC）、安裝確認（IQ）及運行條件確認（OQ）、生產工藝及產品驗證（PQ）。詳細的驗證方案還包括各個驗證試驗的操作方法。

一個完整的凍干粉針劑生產過程包括許多其他類型的注射劑生產通用的工藝過程，例如配制、過濾、灌裝、清洗、滅菌、包裝等，這些內容的驗證已在本書的其他章節(jié)中詳細敘述，因此，本文討論的重點將放在“真空冷凍干燥"這一特殊的工藝過程上。

凍干工藝的驗證文件中應有設備安裝、設備工作原理、操作和控制系統(tǒng)原理、控制精度以及對其輔助系統(tǒng)的詳細說明。驗證方案中還應包括標準操作規(guī)程（SOPs）、數(shù)據采集、統(tǒng)計處理方法、記錄統(tǒng)計表格等。其內容涉及設備安裝完畢后的試驗條件和結果，空載或滿載狀態(tài)下的冷凍速度，冷凍極限溫度，擱板溫度的控制精度，干燥箱內部壓力狀態(tài)，壓力控制精度，獲得zui低壓力及滅菌*所需的條件等。驗證中操作條件的改變或控制條件變化的有關記錄，應按驗證文件要求歸檔。

不同的凍干工藝設備、儀器儀表、公用工程介質，需要制訂具體的、科學合理、切實可行的驗證方案。因此，在驗證方案制定前，要進行充分的準備。一個好的驗證方案的產生是基于對藥品生產工藝過程的深刻理解，對設備制造安裝情況及運行原理的充分認識，和對與之配套的公用工程服務設施的透徹了解。這是本章*節(jié)較詳細介紹凍干設備及原理的基本出發(fā)點。

第二節(jié) 凍干有關技術文件的確認要求

一、凍干機械系統(tǒng)

如前所述，一套完整的凍干系統(tǒng)由干燥箱、真空冷凝器、熱交換系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)和儀表自控系統(tǒng)6大部分裝置組成。這6大部分中的設備和儀器儀表的詳細的技術文件、零部件、總裝配圖紙、安裝技術文件和設備生產廠推薦的系統(tǒng)調試方法、操作說明書等，對于驗證方案的制定和實施具有極其重要的參考意義，驗證過程中應將此作為驗證文件的一部分與其他驗證技術文件一起歸檔管理。

二、測量儀器的校驗和維修

凍干工藝過程中溫度、壓力參數(shù)在不斷的變化，凍干的全過程需要對這些工藝參數(shù)進行有效的監(jiān)控。由于儀器儀表都有測量誤差（該誤差值為測定值減去真實值），所以在儀表使用中

引入了精度的概念。儀表的測量精度與凍干工藝過程中溫度、壓力等物理量的數(shù)值可靠程度直接相關。例如，凍干機中使用的熱電偶和測溫電阻，測溫電阻的測溫精度比熱電偶高。同時，熱電偶的溫度響應速度比測溫電阻快。因此，究竟使用何種測溫元件，須根據工藝監(jiān)控的范圍要求及儀器的測量精度來決定。

雖然測定儀表的精度在控制系統(tǒng)的設計中已經予以考慮，但為了使驗證過程獲得的

數(shù)據準確可靠，在驗證前后仍必須對儀表進行校準。

三、公用系統(tǒng)

凍干工藝相關的其他輔助系統(tǒng)，如氮氣、冷卻水、制藥用水系統(tǒng)、壓縮空氣、純蒸

汽及工業(yè)蒸汽等，由于它們對凍干工藝的影響很大，因此需要根據凍干劑生產的要求進 行確認，確認它們的對凍干工藝的保證能力。這些系統(tǒng)的技術文件及確認中得到的有關 記錄也應按驗證的要求歸檔。

第三節(jié) 凍干機械設備的確認

根據ISO13408—3凍干機設計的有關要求，前驗證的設計確認中，應包括以下內容：

1、凍干機的設計應該有利于干燥箱和真空冷凝器的清潔和滅菌（符合用戶的清潔和滅菌程序）。

2、凍干機裝載、卸載的門，已zui終滅菌內包材料暴露處，灌封作業(yè)處在百級以上的高潔凈控制區(qū)域。

3、凍干作業(yè)百級以上的高潔凈控制區(qū)域內環(huán)境監(jiān)測及其他中間控制均不得對產品造成污染。

4、凍干機的設計和安裝應能防止由于機械泄漏或暴露所致的微生物污染。

5、設備的內外表面均應光滑，門或其他附加物（如門栓等）的數(shù)目應盡可能減少，應對附加物的數(shù)目、位置和表面光潔度嚴格控制。

6、設備的空氣過濾系統(tǒng)應能對進入箱體的空氣進行除菌，空氣過濾器的放置位置也 應方便進行過濾器的完整性測試實驗。

7、凍干機的擱板及其升降系統(tǒng)的設計應能防止冷凝物在其間殘留，要求擱板平整光 滑，有較低的表面粗糙度。

凍干工藝的驗證過程中，凍干機械設備的設計確認與各個性能參數(shù)確認占有重要的地位。工藝的技術參數(shù)要求zui終都是由執(zhí)行該工藝過程的機械設備來完成的，因此凍干工藝驗證之前，應對凍干系統(tǒng)所包括機械設備的設計能力進行確認，切實證明凍干系統(tǒng)中各設備的運行狀況、系統(tǒng)整體運行時的各種參數(shù)和運行的可靠性都能夠達到預定的設計能力，從而能夠zui終滿足產

品的凍干工藝要求，使產品的生產過程能夠始終如一地獲得預期的結果。以下所述設備確認項目、試驗方法和各種物理參數(shù)指標可供驗證時參考。

一、冷凍機冷卻性能確認

在凍干過程中，冷凍機的作用是將制品溶液的溫度降至溶液的三相點溫度之下，并向制品干燥過程提供冷凍能量。制冷，通常采用蒸氣壓縮的制冷循環(huán)方式，蒸氣壓縮制冷循環(huán)原理如圖4—3—1所示。通過凍干機干燥箱內的導熱隔板或真空冷凝器，吸熱后的低溫制冷劑蒸氣經過

成為高壓的液體

高溫高壓的制冷劑液體，

高溫制冷劑液體再經過膨脹閥節(jié)流膨脹成為低溫制冷劑液體，通過蒸發(fā)器放熱為凍干機提供制冷量，完成一

個制冷循環(huán)過程。

冷凍系統(tǒng)的能力，通常需在空載與模擬滿載兩種狀態(tài)下進行確認。由于介質間接熱交換傳遞能量法容易保持擱板各部位溫度的均一性，它在工業(yè)上廣泛應用，現(xiàn)將此法為例展開討論。

1、凍干機制冷方式的設計確認

由于凍干制品在整個凍干工藝過程中，對制冷狀態(tài)的要求變化很大，凍干機采用的制冷方式給干燥工藝過程的影響必須加以考慮和確認。

成這一步后，被蒸發(fā)的制冷劑（氣體）又按上述方式返回到制冷機內，如此循環(huán)，連續(xù)制冷。為了避免制冷劑液體的液壓縮，在制冷機的吸氣口設置有貯液器。制冷劑液體的蒸發(fā)流量，須靠膨脹閥檢測蒸發(fā)器出口的過熱度來控制。

負荷變動不大的設備，制冷機通過開啟、停止運行（例如電冰箱，冷庫等一般的冷凍系統(tǒng)的運行）可以沒有任何問題。

而凍干機中制冷系統(tǒng)的特殊問題首先是其溫度變化范圍特別大，其次是凍結干燥工藝過程制冷負荷變化劇烈，三是長期在低效率下運行，這些都是在確認中必須加以考慮的問題。

（1）凍干工藝制冷的問題

①溫度范圍較寬 凍干機工作的溫度范圍較寬，在一個凍干工藝過程中，制品干燥過程的溫度通常需要在-40～50℃之間變化，起水分捕集作用的真空冷凝器內的溫度需要始終維持在-70～-50℃之間，即真空冷凝器系則可能需要冷卻到-70～-50℃。

②凍結干燥工藝過程制冷負荷變化劇烈 凍結真空干燥工藝的缺點之一，就是干燥過程的能耗高。其中，能耗高主要體現(xiàn)在整個干燥工藝過程中，制冷負荷變化劇烈。例如，導熱擱板系統(tǒng)中，在凍干工藝的不同階段，需要對導熱媒體進行預備凍結制冷；干燥時又需要將導熱媒體升溫；溫度超過干燥工藝的控制范圍時還需要再冷卻，等等。而對真空冷凝器系統(tǒng)，需要連續(xù)將溫度控制在-50℃以下。因此，凍干機的制冷系統(tǒng)通常需要在惡劣的制冷工況條件下運行，嚴重地影響冷凍機的制冷效率。

③制冷機長期運行在低效率的無負荷狀態(tài)下 因為凍干工藝的一次、二次干燥階段時間很長。在干燥階段內，只需要少量的冷源就可以滿足干燥過程的低溫控制要求。但在凍干工藝過程中，制冷機需要在真空狀態(tài)下低負荷或無負荷狀態(tài)下長時間運轉，在凍干全過程中，必須將系統(tǒng)控制在供貨廠商規(guī)定的條件下運行。

（2）凍干機常用的制冷形式

①直接膨脹式制冷的真空冷凝器 直接膨脹方式制冷的真空冷凝器（凍干機系統(tǒng)）（圖4-3-2,）其主要的制冷原理是使制冷劑在冷卻管內直接膨脹、蒸發(fā)，蒸發(fā)的制冷劑氣體通過制冷壓縮機壓縮、冷凝。通常，采用制冷貯液器的設置、壓縮機高溫排氣管的旁通，無負荷時、將高溫排氣作為模擬負荷直接引至制冷機來調控制冷負荷，提高制冷機的效率。凍干工藝過程中，一次干燥（升華干燥）過程中停電或其他事故發(fā)生時，直接膨脹式制冷的真空冷凝器控制系統(tǒng)真空下降的能力比較差。

凍干機也可以采用多套制冷系統(tǒng)的方式來解決真空冷凝器內的溫度調控問題，凍干機的制冷機、冷凝器系統(tǒng)由兩套以上制冷系統(tǒng)的多回路構成。但它并沒有從根本上解決直接膨脹方式存在的缺陷，特別是對停電等事故發(fā)生的適應能力較差問題。

②載冷劑間接冷卻單一制冷方式的真空冷凝器 載冷劑間接冷卻方式的真空冷凝器，其主要的制冷原理是讓制冷劑在冷卻器內膨脹、蒸發(fā)，間接冷卻載冷劑，通過導熱媒體泵輸送載冷劑液體，流過真空冷凝器內的熱交換器，控制真空冷凝器的溫度。由于冷凝器內的溫度不是通過制冷劑直接膨脹產生的制冷量直接控制，而是由已經調控均勻的載冷劑循環(huán)完成的，解決了真空冷凝器內的溫度均勻問題，從而導致了制冷系統(tǒng)的穩(wěn)定運行。

采用載冷劑間接冷卻單一制冷方式的凍干機系統(tǒng)（圖4-3-3）制冷劑回路從預備凍結到干燥結束由單一回路構成，其優(yōu)點是制品的導熱擱板和真空冷凝器（冷阱）可以同時冷卻，真空冷凝器（冷阱）的融冰和導熱擱板的冷卻也可以同時完成，干燥中的導熱擱板亦可以冷卻調節(jié)溫度。同時，制冷機內部的冷媒液體不會出現(xiàn)直接膨脹制冷方式的反流問題，可以有效地防止制冷機的超負荷運轉。

載冷劑間接冷卻方式的真空冷凝器主要問題是，因載冷劑間接進行制冷交換帶來的換熱損失，通過載冷劑循環(huán)引起的冷熱損失以及載冷劑間接冷卻僅僅利用了載冷劑的顯熱來凝結干燥過程的水蒸氣。

③采用三重熱交換系統(tǒng)制冷的凍干機三重熱交換系統(tǒng)制；2、空載運轉冷卻能力的確認；空載狀態(tài)下，干燥箱內的擱板或真空冷凝器（冷阱）降；（1）干燥箱內導熱擱板建議標準：；導熱媒體的溫度從10℃降至-40℃所用時間不得超；導熱媒體的溫度從10℃降至-50℃所用時間不得超；（2）真空冷凝器能夠達到的溫度建議標準：真空冷凝；3、水負荷運轉狀態(tài)冷卻能力確認；經空載運轉狀態(tài)確

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③采用三重熱交換系統(tǒng)制冷的凍干機 三重熱交換系統(tǒng)制冷（圖4-3-4）的特點是，制冷劑回路與前述單一制冷系統(tǒng)相類似，從預備凍結到干燥結束由單一回路構成，制冷劑與載冷劑的熱交換器配置在真空冷凝器的內部。冷媒與熱媒、冷媒與水蒸氣、熱媒與水蒸氣之間的3種媒體能夠有效地發(fā)揮其功能。制冷機穩(wěn)定性導致的事故、故障的減少，能夠有效地控制導熱擱板的溫度、凍干箱內真空度、真空冷凝器內的溫度，從而實現(xiàn)制品干燥的勻速恒定。另外，三重熱交換系統(tǒng)通過調整載冷劑的節(jié)流開度與三重熱交換冷凝器相互作用，穩(wěn)定地控制真空冷凝器的溫度，有效地控制其水蒸氣壓力，具有較強的抗停電特性。此外，通過真空冷凝器內溫度的有效控制，可以正確地測定干燥箱內的空氣泄漏率，并解決了凍干工藝干燥過程中，由于制冷負荷較低，制冷工作運行情況偏離設定條件的難題。它通過載冷劑循環(huán)解決了直接膨脹系統(tǒng)的缺點，又解決了載冷劑循環(huán)的難點。

2、空載運轉冷卻能力的確認

空載狀態(tài)下，干燥箱內的擱板或真空冷凝器（冷阱）降溫速度的確認試驗，一般安排在完成IQ后或設備經過較大檢修（一般指大修或中修后的再驗證）后進行。在進行此項確認之前，首先應檢查確認制冷系統(tǒng)管路、裝置無泄漏，冷媒充注量符合設備運行要求，冷凍機試運轉試驗中各部分壓力正確，冷卻水溫度正常，控制儀表盤上指示的干燥箱內導熱媒體進出口溫度或真空冷凝器進出口溫度與標準溫度計一致。在此基礎上使主冷凍機滿負荷運行，對干燥箱內擱板或真空冷凝器進行冷卻降溫，空載狀態(tài)下主冷凍機的冷卻能力一般應達到下列數(shù)值。

（1）干燥箱內導熱擱板建議標準：

導熱媒體的溫度從10℃降至-40℃所用時間不得超過70min。

導熱媒體的溫度從10℃降至-50℃所用時間不得超過90min，即平均降溫速度應該>1.5℃/ min。

（2）真空冷凝器能夠達到的溫度建議標準：真空冷凝器溫度應能夠低于-70 ℃。

3、水負荷運轉狀態(tài)冷卻能力確認

經空載運轉狀態(tài)確認冷卻能力合格后，根據系統(tǒng)擬生產品種的zui大負荷量，將此負荷量的注射用水均勻充注入試驗用平底托盤（亦稱淺盤）內，開啟主冷凍機100%，對干燥箱內擱物板或真空冷凝器進行降溫。建議指標參數(shù)標準如下。

（1）干燥箱擱板降溫速度導熱媒體的溫度從10℃降至-35℃所用時間不得超過100min。導熱媒體的溫度從10℃降至-45℃所用時間不得超過120min。

（2）真空冷凝器溫度能達到低于-55℃的水平，配方中有機溶媒較多的制品，凍干機所用的真空冷凝器應能達到低于-65℃的水平。

4、真空冷凝器的控溫精度確認

由于凍干的過程中不同干燥階段制冷負荷變化較大，雖然一般制冷系統(tǒng)都設有調節(jié)能量的裝置和吸氣溫度自動控制閥門，能將真空冷凝器中的水分捕集溫度控制在該水分飽和壓力的溫度下，但是，能量調節(jié)裝置和吸氣溫度自動控制閥門，在間隙運行的過程中，真空冷凝器中的溫度有一個允許的波動范圍，它實際波動范圍的大小將直接影響到真空系統(tǒng)壓力，因此，確認真空冷凝器中溫度變化幅度是否符合制品工藝對真空度波動的要求，在升華干燥過程中尤其重要。該波動幅度一般由調節(jié)制冷壓縮機吸入口溫度自控閥的開啟度，或修改計算機控制程序中冷凍機吸入口溫度自控閥的開啟時間的長短來調節(jié)，一般真空冷凝器中溫度波動幅度應控制在±3℃的范圍內。

5、真空冷凝器zui大捕集水能力的確認

一般凍干機在出廠時已在說明書中列出了真空冷凝器的zui大的捕集水能力，但這是在一定條件（標準試驗條件）下得到的理想狀態(tài)參數(shù)。由于各個用戶為設備配套的公用工程條件不一樣，制品的工藝條件也各不相同，有必要確切了解待確認的凍干機在實際的公用工程條件下，能夠達到的zui大捕集水能力。這對于生產中經常更換品種，或在新產品的擴大生產試驗時，意義尤其重大。試驗的方法視具體凍干機機型而定。原則上，真空冷凝器的實際zui大捕水量可利用過載試驗方法確認，即往平底托盤中加入超量的水，當真空冷凝器中結滿冰時觀察系統(tǒng)運行情況，然后停車，將托盤中剩余水稱重，然后通過計算來確定。這種方法需要操作人員具有較強的技術水平和系統(tǒng)控制能力。

二、控制冷凍機的控溫能力的確認

控制冷凍機在整個凍結干燥工藝過程中的主要作用是：在制品的一次干燥階段以及二次干燥階段中，對導熱媒體溫度的變化幅度作的補償控制?？刂评鋬鰴C的控溫能力主要取決于控制冷凍機的制冷能力與實際生產中能量波動情況的匹配程度。一般要求補償控溫精度為±1.0℃。具體確認試驗的方法與主冷凍機冷卻能力確認試驗相類似。

1、加熱性能確認

在一次干燥階段中隨著干燥箱內制品表面的升華作用和水蒸氣的抽離，維持冰晶體的繼續(xù)升華干燥和二次干燥階段的解吸附過程均需要不斷補充熱量，凍干工藝所需的這部分熱量一般是由電加熱器通過導熱媒體的熱交換來實現(xiàn)的，因此，需要對加熱系統(tǒng)能力進行全面的確認試驗。具體數(shù)值從控制屏上直接讀取，當然是在計量儀表經法定校驗的前提下。

（1）空載運轉狀態(tài)下導熱媒體升溫速度的確認

建議標準：

空載運轉狀態(tài)下，將電加熱器功率開啟至100%，導熱媒體升溫速度應>25℃/h，zui終溫度

能夠達到設備說明書中規(guī)定的技術參數(shù)，一般應能超過50℃。

（2）模擬滿載運轉狀態(tài)下導熱媒體升溫速度

建議標準：

在前述模擬滿載狀態(tài)下，將電加熱器功率100%開啟，導熱媒體升溫速度>20℃/h。

2、導熱媒體溫度的控制精度

建議標準：

在導熱媒體升溫過程中，若按的控制速率升溫，其溫度控制精度應在±1.0℃的范圍內波動。

三、真空系統(tǒng)性能確認

1、真空計及其校準

凍干工藝的干燥過程，必須在干燥箱內水蒸氣分壓低于該溫度下飽和水蒸氣壓的條件下運行。例如，若要使溫度為-50℃的物體中的水分蒸發(fā)，就必須將物體表面的壓力控制在4Pa以下。因此，凍干系統(tǒng)的真空泵組的典型配置，是按照低真空1.3×10～10Pa和中真空1.3×10～1.3×10Pa的壓力范圍來設計的。在低真空的范圍內，氣體的流動是黏性流，殘留氣體的主要成分是空氣和水蒸氣。為了排氣，在這個壓力范圍內一般使用油回轉真空泵。在中真空范圍內，氣體的流動雖然為黏性流，但是加進了分子流的性質，作為殘留氣體的大多數(shù)是水蒸氣成分。為了排除箱內氣體，同樣需使用回轉真空泵，但其抽氣能力低，故應在此壓力區(qū)域內增設機械前置泵（羅茨泵）和噴射泵為主的真空泵。與此相應的，在真空監(jiān)控方面，利用某種規(guī)格的儀表將無法在1.3×10Pa～98KPa的范圍內的進行測量。除抽真空的開始階段以外，整個凍干過程大都處于中真空階段，麥克勞爾真空計、熱電偶真空計（TC）以及電容測壓計（CM）因適合這個壓力范圍的測量精度要求而獲得廣泛的應用。通常，麥克勞爾真空計作為校驗用真空計，熱電偶真空計（TC）以及電容測壓計（CM）在常規(guī)性生產中用于真空度的監(jiān)控。目前，在凍干工藝的壓力控制過程中，仍然廣泛地使用皮拉尼真空計。皮拉尼真空計不是從大氣壓開始測量的，而是從6.5×10Pa到1.3×10Pa（100Torr）附近的范圍內進行測定。皮拉尼真空計非常適合凍干工藝過程的壓力測量。在皮拉尼真空計中，能量損失隨著適應系數(shù)（氣體分子向皮拉尼真空計中燈絲撞擊時的能量交換系數(shù)）和不同種類的氣體的熱導率的變化而變化，即在同一壓力下，由于氣體的種類不同，真空度的指示值會發(fā)生變化。因此，必須對各種氣體進行校正，以便根據不同凍干制品的配方，確定凍干工藝過程中測控的壓力的準確數(shù)值（表4-3-1）。 -14-1-2-12-1

真空計的校驗應由具有法定校正資格的單位或個人實施。

2、真空泵抽氣速率的確認

典型的凍干機真空系統(tǒng)一般由2臺油回轉真空泵和1臺機械前置泵（羅茨泵）組成，其系統(tǒng)理論抽氣速率通?？蓮脑O備銘牌上查得。抽氣速率確認試驗可如下進行：記錄一個已知容積（干燥箱容積+真空冷凝器容積+主要真空管路容積）從105Pa抽真空至133Pa壓力所需的時間，由此來計算實際的抽氣速率，單位為L/min。

3、真空系統(tǒng)性能

建議標準（通常按照兩級真空泵配置，即初級真空泵+二級真空泵系統(tǒng)）：

（1）初級真空泵的單機性能 空載狀態(tài)下，要求從運轉開始10min內使真空系統(tǒng)的壓力從105Pa降至6.7Pa以下，附加條件是試驗使用的真空泵油為新油。

（2）初級真空泵+前置真空泵（羅茨泵）的真空性能 空載狀態(tài)下，前置泵（羅茨泵）運行5min內真空系統(tǒng)的壓力可達到1.33 pa。

（3）空載狀態(tài)下，真空系統(tǒng)的極限壓力空載狀態(tài)下，初期抽氣速率應在20min內真空系統(tǒng)的壓力達到13.3Pa以下，6h內系統(tǒng)壓力應達到1.33Pa以下。

4、真空系統(tǒng)泄漏率確認試驗

真空系統(tǒng)的泄漏通常是凍干機真空系統(tǒng)的外部氣體進入到真空系統(tǒng)內造成的，凍干機真空系統(tǒng)密封的可靠性是通過檢查真空系統(tǒng)的總泄漏率來評價的。凍干機應該按照使用者的工藝條件規(guī)定指標予以泄漏測試。允許的真空泄漏率可依據供貨商的說明書，但決不能超過其設計的極限值。泄漏測試的過程與結果應以文件的方式記錄歸檔，測試文件中應包括測定的頻率和設定的限度。泄漏測試應在限定的間隔時間內進行，每年至少測試一次。在以下述情況下，應及時進行泄漏測試：

①真空狀況惡化時；

②泄漏率超過警戒標準進行校準和糾偏后；；③根據歷史記錄和經驗設定的確認頻率已不滿足實際情；④凍干機經檢修后；；⑤在干燥程序運行中，凍干機出現(xiàn)故障；真空泄漏率試驗的參考方法如下：；（1）真空系統(tǒng)泄漏試驗簡圖（圖4-3-5）；（2）試驗方法假定待驗證干燥箱的容積為V1，真空；滿足凍干工藝要求的真空泄漏率的參照標準為：△L&；（3）泄漏試驗參考實例一臺凍干機的真空

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②泄漏率超過警戒標準進行校準和糾偏后；

③根據歷史記錄和經驗設定的確認頻率已不滿足實際情況的需要時；

④凍干機經檢修后；

⑤在干燥程序運行中，凍干機出現(xiàn)故障。

真空泄漏率試驗的參考方法如下：

（1）真空系統(tǒng)泄漏試驗簡圖（圖4-3-5）。

（2）試驗方法 假定待驗證干燥箱的容積為V1，真空冷凝器的容積為V2，真空泵與真空間V1前端的管路系統(tǒng)容積為V3。在前述空載狀態(tài)下得到極限壓力的條件，即凍干機已在空載狀態(tài)下運行約近6h，使系統(tǒng)壓力達到1.33Pa以下，保持一段時間后，關閉閥門V1，并記錄從關閉閥V1起的3min之內，每分鐘系統(tǒng)內的壓力讀數(shù)的變化。真空系統(tǒng)的泄漏率，可按照下述公式計算：

滿足凍干工藝要求的真空泄漏率的參照標準為：△L<200μmHg/s。

（3）泄漏試驗參考實例 一臺凍干機的真空系統(tǒng)如（圖4-3-5），真空系統(tǒng)的容積由干燥箱（V1）、真空冷凝器（V2）和真空管道和閥門（V3）三部分組成，已知體積V1、V2、V3分別為4m3、 3m、1.5m3 ，在空載狀態(tài)試驗結束時，關閉真空閥V3后3min之內系統(tǒng)壓力的變化數(shù)值為4，系3

統(tǒng)泄漏率△L為

5、控制系統(tǒng)壓力能力的確認

藥品在一次干燥或二次干燥階段，均要求正確控制系統(tǒng)的壓力，但其目的是不一樣的。在一次干燥階段，控制壓力恒定，使冰晶體勻速升華，以升華干燥的速度較快、成型好為目的。在二次干燥階段的初期，進行壓力控制的目的不是為了提高水蒸氣的全壓，而是強化從擱板到制品容器的熱傳導，以降低制品的殘留水分。凍干工藝過程中壓力的變化應控制在工藝規(guī)定的范圍內，常見的方法是氣體導入控制法和排氣速度控制法。氣體導入控制法通過導入適量氣體（空氣或氮氣等）來平衡排氣系統(tǒng)的能力，維持干燥箱內的壓力恒定。排氣速度控制法用控制真空泵排氣閥門來維持干燥箱內的壓力恒定。不同的壓力控制方法有不同的確認對象。例如，氣體導入控制法確認的內容主要是確認N2（或空氣）控制閥的調節(jié)能力和無菌氮氣（或空氣）過濾器的過濾性能。無論采用何種控制法，均應通過試驗來確認壓力控制精度能否適合生產工藝的要求。一般凍干工藝的壓力控制精度應在±3Pa的范圍之內。

四、自控系統(tǒng)模擬試驗

20世紀70年代以后，由于電子工業(yè)及儀表工業(yè)的迅速發(fā)展，凍干系統(tǒng)往往配置有監(jiān)控裝置和多點式全程記錄儀，有的還配有單板機或可編程序控制器乃至微型計算機，以實現(xiàn)凍干工藝過程智能化控制，從而大大地提高了凍干工藝過程參數(shù)的控制，優(yōu)化縮短了凍干時間，提高了制品的質量。先進的智能化控制系統(tǒng)的引入，為人們提供了這樣的可能性，即根據所需工藝參數(shù)的范圍來設計和優(yōu)化凍干的運行曲線或編制計算機控制程序。換言之，可以在不運行凍干機的情況下，按照設計的凍干曲線進行模擬試驗，即“虛擬現(xiàn)實"模擬工藝過程。因此，自動控制系統(tǒng)的模擬試驗也應作為設備確認的內容之一納入凍干機械的確認方案之中，目前各種

凍干機械的控制系統(tǒng)自動化程度差異很大，控制方式也不盡相同，很難為此提出一個具有廣泛參考意義的方法和標準，但在設備安裝確認的過程中，應根據自動控制系統(tǒng)的實際情況來考慮如何設計并進行這類模擬試驗。